Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
 gonadotropina (click para ampliar) |
Un área clave para la producción de GnRH es la zona preóptica del hipotálamo, que contiene la mayoría de las neuronas secretoras de GnRH. La GnRH es secretada en el torrente sanguíneo portal hipofisiario, en la eminencia media. La sangre portal lleva la GnRH a la glándula pituitaria, que contiene células gonadotropas donde la GnRH activa su propio receptor. El receptor de la GnRH (GNRHR) es un receptor con siete dominios transmembrana acoplados a proteína-G, que estimula la isoforma beta de la fosfolipasa C fosfoinositida (la cual moviliza el calcio y la proteína quinasa C). Esto resulta en la activación de proteínas implicadas en la síntesis y secreción de las gonadotropinas LH y FSH. La GnRH es degradada por proteolisis en pocos minutos.
La GnRH se encuentra también en órganos fuera del hipotálamo y la hipófisis, y su papel en otros procesos vitales es difícil de entender.
ESTRUCTURA Y GENÉTICA DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA
El gen GNRH1, precursor de la GnRH, se encuentra en el cromosoma 8. En los mamíferos, el decapéptido lineal que es producto final se sintetiza a partir de una prehormona de 92 aminoácidos en el hipotálamo anterior preóptico.
La identidad de la GnRH fue descubierta por los Premios Nobel de 1977 Roger Guillemin y Andrew V. Schally:
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2.
pyroGlu-Su-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly CONH2.
FUNCIONES DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA
En la hipófisis, la GnRH estimula la síntesis y secreción de las gonadotropinas: la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estos procesos son controlados por el tamaño y frecuencia de los pulsos de GnRH, así como por la retroalimentación de andrógenos y estrógenos. La baja frecuencia de pulsos de GnRH conduce a la liberación de FSH, mientras que la alta frecuencia de pulsos de GnRH estimula la liberación de LH.
Existen diferencias en la secreción de GnRH entre mujeres y hombres. En los hombres, la GnRH se secreta en pulsos a una frecuencia constante, mientras que en las mujeres la frecuencia de los pulsos varía durante el ciclo menstrual y hay una gran oleada de GnRH antes de la ovulación.
La secreción de GnRH es pulsátil en todos los vertebrados, y es necesaria para una correcta función reproductora. Por lo tanto, una sola hormona, GNRH1, controla un proceso complejo de crecimiento folicular, la ovulación y el mantenimiento del cuerpo lúteo en la hembra, así como la espermatogénesis en el varón.
Actividad
La actividad de la GnRH es muy baja durante la infancia, y se activa en la pubertad. Durante los años reproductivos, el pulso de actividad es fundamental para el éxito de la función reproductora en el control de los bucles de retroalimentación. Sin embargo, una vez que el embarazo está establecido, la actividad de la GnRH no es necesaria.
La actividad pulsátil puede ser alterada por la enfermedad hipotalámica-pituitaria, ya sea por disfunción (es decir, supresión hipotalámica) o por lesiones orgánicas (traumatismos, tumores). Los niveles de prolactina elevados disminuyen la actividad de la GnRH. En cambio, la hiperinsulinemia aumenta el pulso de actividad que conduce a una actividad desordenada de la LH y la FSH, como sucede en el síndrome de ovario poliquístico. La formación de GnRH está ausente de forma congénita en el síndrome de Kallmann.
Las neuronas de GnRH están reguladas por muchas neuronas aferentes distintas, utilizando varios transmisores (incluyendo norepinefrina, GABA, glutamato). La dopamina puede inhibir la liberación de LH en mujeres ovarioctomizadas. La kisspeptina parece ser un importante regulador de la liberación de GnRH. La liberación de GnRH también puede ser regulada por los estrógenos. Se ha informado de que hay neuronas productoras de kisspeptina que también expresan receptor de estrógeno alfa.
USOS MÉDICOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA
Un análogo de la GnRH, la leuprolida, se utiliza por infusión continua para tratar el carcinoma de mama, la endometriosis, el carcinoma de próstata y la pubertad precoz.
Agonistas y antagonistas
Aunque la GnRH se ha sintetizado, su corta vida media requiere bombas de infusión para su uso clínico. Las modificaciones de la estructura decapéptido de la GnRH permite obtener medicamentos análogos de GNRH1 que estimulan (agonistas de GNRH1) o suprimen (antagonistas de GnRH) las gonadotropinas. Es importante señalar que, a través de la regulación, los agonistas también pueden ejercer un efecto prolongado de supresión.